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汇报:医院蔡志梅
点评:医院赵利东
自年第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼问世以来，其作为一线治疗药物使慢性粒细胞白血病患者的整体生存率显著提高，10年生存率达到了85%-90%。此后该疾病的治疗进入了TKI时代，从过去不可治愈的疾病变成慢性病。
随着药物研究进展，不断有新的TKI药物应用到临床治疗中，使慢粒治疗的药物疗效越来越好，患者生存期越来越长，尤其是患者的生存质量得到了很大改善。本期分享是由医院的赵利东教授和蔡志梅教授带来的关于氟马替尼治疗慢性粒细胞白血病的两个病例，并进行简短的讨论。
病例讲解
蔡志梅副主任医师
东南大学博士在读
江苏省医学会血液学分会白血病学组会员
医院白血病MDS分会会员
病例一
病例介绍
首诊时间：-05-26
姓名：陈某性别：男年龄：64岁
病史：患者九月前（年08月）因左上腹疼痛伴医院就诊，经骨穿及BCR/ABL融合基因检查，确诊CML-CP，予伊马替尼mg/d治疗，治疗3月时出现全身皮疹自行停药，未随诊。后因头晕乏力症状加重，至卫生院查血常规示白细胞再次异常升高，为进一步治疗至我院就诊。
既往史：无特殊病史可供。
体格检查：体温36.4度，血压/64mmHg，神志清，中度贫血貌，皮肤无出血点，浅表淋巴结无肿大，巩膜无*染，口腔无血泡，扁桃体无肿大，颈软，胸骨无压痛，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率85次/分，律齐，无病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，巨脾，质硬，无压痛，甲乙线15cm，甲丙线22cm，丁戊线+3cm，双下肢无水肿。
实验室检查
血常规：WBC:.42×10^9/L，Hb:79g/L，PLT:×10^9/L，早幼粒细胞8%，中晚幼粒细胞11%。
根据患者有典型的临床表现、Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性，诊断为CML-CP。
入院诊断
慢性髓系白血病，慢性期（Sokal：4.06,Euro：.7,EUTOS:95）
诊疗方案
羟基脲降白细胞治疗后建议二代TKI治疗，未同意。故给予伊马替尼mg/d治疗，无皮疹等不良反应发生。
年5月，治疗调整为达沙替尼mg/d。
右侧胸腔积液
-06-28，69cm；
-07-18，61cm；
-09-23，29cm；
-01-20，70cm。
-01-20，停用达沙替尼，调整为氟马替尼mgqd。
氟马替尼治疗半年后，患者双侧胸腔积液消失，血常规、生化指标、心电图都处于正常范围。
后期随访
.05达沙替尼12M：BCR-ABL（IS）0.%；
.05达沙替尼减量50mg/d，BCR-ABL（IS）0.%；
.10达沙替尼减量后4M：BCR-ABL（IS）2.%，达沙替尼减量50mg/d；
.01调整为氟马替尼mgqd随后不但临床症状逐渐缓解，基因水平也明显下降；
.07氟马替尼治疗后6月∶BCR-ABL(IS)0.%。
病例二
病例介绍
首诊时间：-11-26
姓名：钮某性别：男年龄：50岁
病史：患者两天前因右冈上肌肌腱医院体检发现白细胞异常增高就诊。
既往史：无特殊病史可供。
体格检查：体温36.5度，血压/73mmHg，神志清，无贫血貌，皮肤无出血点，浅表淋巴结无肿大，巩膜无*染，口腔无血泡，扁桃体无肿大，颈软，胸骨无压痛，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率74次/分，律齐，无病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾脏肋下可及边缘，质韧，无压痛，双下肢无水肿。
实验室检查
血常规：WBC:68.20×10^9/L，Hb
/L，PLT:×10^9/L，早幼粒细胞1%，中晚幼粒细胞30%。
BCR/ABLFISH检测阳性；染色体核型：46，XY，t(9；22)(q34；q11)[9]/46，XY[3]。
入院诊断
CML-CP（Sokal：0.，Euro：.5，EUTOS:18）
诊疗方案
羟基脲降白细胞治疗后，口服伊马替尼mg/d。
IM治疗3个月：17.%；
IM治疗4个月：20.%；
IM治疗6个月：51.%。
疗效评估：失败。服用IM后出现发热、关节痛、水肿。
年06月15日调整为氟马替尼mg/d。
氟马替尼治疗3个月：3.%。
疗效评估：最佳反应。
治疗期间无任何不适，继续氟马替尼治疗。
关于氟马替尼
尽管目前TKI的使用使慢粒患者的预期寿命接近健康人，但其治疗仍有很大优化空间。不论是短期的药物不良反应还是长期的经济、心理负担都将困扰着慢粒患者。针对上述情况，慢粒治疗的目标不再是提高生存患者的比例，无治疗缓解（TFR）是未来的趋势，实现TFR可以让患者获得功能性治愈、不再受不良反应困扰，同时减轻经济负担。这其实是对TKI的疗效提出了更高的要求，也就是TKI疗效优化。
获得更深、更快的分子学反应有利于慢粒患者实现无治疗缓解（TFR）、实现功能性治愈。
氟马替尼有三大关键性的结构改造：吡啶环替代苯环、保持酰胺键的方向和导入三氟甲基。
三氟甲基：深入BCR-ABL激酶的疏水口袋，增强氟马替尼与BCR-ABL激酶的结合力；
吡啶环：降低TKI吡啶集团的电子云密度，增强氟马替尼与BCR-ABL激酶结合的稳定性；
保持伊马替尼酰胺键的方向：使氟马替尼三氟里基深入疏水口袋的程度高于尼洛替尼。
因此，氟马替尼与野生型BCR-ABL激酶结合力更强。
结构的优化也使得氟马替尼的靶点选择性更强。一般情况下，TKI不仅对Abl激酶有抑制作用，对其他的激酶也会有抑制作用，这也就导致了一系列不良反应有关。而氟马替尼由于靶点选择性高，它的副作用也较小。
1.3个月时的早期反应(IS值≤10%)与更好的12个月时MMR率相关。无论是氟马替尼组还是伊马替尼组，3个月获得早期分子学反应（IS值≤10%）与否与后期是否获得主要分子学反应有非常强的相关性。
2.氟马替尼更快、更深达到分子学反应。氟马替尼在第6、9和12个月的MMR、MR4和MR4.5率均显著更高。
3.氟马替尼中位获得MMR的时间显著短于伊马替尼。
4.治疗12个月期间，氟马替尼组无1例患者发生疾病进展，伊马替尼组有4例，氟马替尼的PFS要明显优于伊马替尼组。
上图为氟马替尼与伊马替尼安全性的比较。对于非血液学的不良反应，在氟马替尼3期临床研究中，伊马替尼组水肿情况达到35%，而氟马替尼组只有5%；肢体疼痛和皮疹方面，氟马替尼组都是显著优于伊马替尼组的，而且这些都是与生活质量相关的不良反应。腹泻方面氟马替尼组的发生率要明显高一些，但可以耐受。
血液学不良反应，包括了中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的情况，氟马替尼组和伊马替尼组发生血小板减少的比例是相似的，而且3/4级的血小板减少比例2组也是没有差异的。但是中性粒细胞减少和贫血的情况，氟马替尼组是要明显优于伊马替尼组的。
生化异常方面，低磷血症的情况氟马替尼要优于伊马替尼组，但在ALT肝酶升高上氟马替尼组要高于伊马替尼组（2代TKI都有较高的ALT升高发生率），另外在脂肪酶升高、AST升高、高胆红素血症和低钙血症上2组都没有显著的统计学差异。
在心脏*性方面，2组的发生比例都非常低。
四种常见的TKI的安全性比较，可看出氟马替尼的*副反应小，安全性更高。
后期总结
1.无法耐受某种TKI的CML患者，如条件允许尽早调整治疗方案。
2.TKI治疗3个月未达到早期分子学疗效的CML患者，需尽早调药，最迟不超过6个月。
3.氟马替尼的远期疗效需继续随访观察。
专家点评
赵利东
医院血液科主任
江苏省医学会血液分会委员
医院学会白血病和MDS专业委员会常委
连云港市血液分会主任委员
连云港市工程—市级学科带头人和市医学重点创新人才
蔡主任分享了两个病例，病例一患者使用伊马替尼治疗疗效不佳，后换用达沙替尼出现了严重的胸腔积液，在上述情况下更换氟马替尼取得了较好的疗效，胸水消失且未见其他不良反应。病例二为伊马替尼治疗失败，换用氟马替尼同样取得较好疗效。
结合氟马替尼在分子结构上的优化，展现其与激酶结合能力更强，靶点选择性更高。最后讲者重点介绍了与伊马替尼对照的例患者3期临床研究，结果表明氟马替尼三个月早期分子学反应和达到深度分子学反应率显著高于伊马替尼组，这也进一步证实氟马替尼较一代伊马替尼有更好的疗效。通过本期病例分享和临床试验结果的展示，我们可以感受到氟马替尼相较其他二代TKI，其疗效相似且副作用更小。尤其目前二代TKI中达沙替尼易产生的胸腔积液和肺动脉高压等副作用，尼洛替尼易产生动脉血栓高血糖等副作用，而一代TKI伊马替尼也存在一定程度水肿等副作用，使用氟马替尼则更加安全舒适。因此氟马替尼在疗效安全性上是一种非常值得推荐的药物。
自氟马替尼上市至今已有1年时间，众多临床用药已验证其疗效好且不良反应低的特性。今后可以通过更时间的随访，来进一步证实氟马替尼的长期疗效安全性。期望氟马替尼能够得到更好的应用从而造福更多患者。
参考文献
1.慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南（年版）
文稿/美编IFLORA
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