TUhjnbcbe - 2021/3/6 2:39:00
一提到氨基化反应，我们通常想到的是在基础有机化学就已经学过的有机卤化物的亲核取代反应。这类亲核取代反应应用广泛，在有机合成领域地位很高。此外，羰基化合物的还原胺化、亚胺、酰胺、硝基和叠氮化合物的还原也是常用引入氨基的反应。但这些反应的原子经济性并不高。相比较而言，在过渡金属催化下，胺对烯基的加氢胺化反应原子利用率高，可用于简单烯烃和含有烯基单元的复杂化合物的胺化反应。不过这类反应的底物仅限于共轭双烯、烯基芳烃、降冰片烯和环丙烯（J.Am.Chem.Soc.,,,）。而有关未活化烯烃的加氢胺化反应则寥寥无几，并且通常需要加入大大过量的烯烃（Nature,,,，图1A）。目前，有两种方法可以做到在没有过量烯烃的条件下发生加氢胺化反应：一种是在导向基的作用下发生加成反应（图1B），另一种是硅烷作为还原剂的加成反应（图1C）。这些反应虽然解决了烯烃过量的问题，却也限制了烯烃的底物范围。近日，来自美国加州大学伯克利分校（UCBerkeley）的JohnF.Hartwig教授课题组报道了一类钌催化的未活化末端烯烃与2-氨基吡啶的加氢胺化反应（图1D），该反应无需过量的烯烃，且底物的适用范围广。机理研究表明该反应是通过一种新型的加氢胺化机理进行的，相关研究成果发表在J.Am.Chem.Soc.上。图1.研究背景和该项研究成果。图片来源：J.Am.Chem.Soc.首先，作者选择1-十二烯和2-氨基-5-甲基吡啶（1a）作为模板底物进行条件优化（图2）。在尝试了多种钌催化剂和溶剂后，作者发现钌络合物Ru-1（5mol%）和1,2-DCB的效果最好，能以67％的收率得到胺产物2a。当降低催化剂的负载量时（5mol%→2mol%），目标产物的收率也会降低（45%）。随后，作者进行了对照实验（即反应中不添加Ru-1），结果显示反应无法进行，这表明Ru-1是至关重要的。类似地，加入强酸HNTf2也导致反应失败，证明了加氢胺化反应并不是Br?nsted酸催化的。图2.条件优化。图片来源：。图片来源：J.Am.Chem.Soc.接着，作者考察了反应的底物范围（图3）。烷基和芳基取代的末端烯烃都能兼容该反应，以良好的收率得到目标产物（2a-4a）。含醚、氟、酰胺、羟基和内烯的底物（5a-11a）也适用于该反应，证明其官能团耐受性好。甚至促蛋白合成类固醇（12a）也能获得高产率，说明该方法学在复杂分子后期功能化中具有重要的意义。此外，烷基、醚、硫化物和甲基哌嗪取代的2-氨基吡啶都能实现这一转化，以中等的收率得到加氢胺化产物（13a-17a）。在乙烯基芳烃参与的反应中，这一方法的表现也不逊色。值得一提的是，产物2a还能通过两步转化为伯胺，即先在PtO2-H2条件转化为脒，然后在NaBH4作用下便可获得伯胺2b，后者再由Boc基团保护，体现出这一反应具有很高的应用价值。图3.底物拓展。图片来源：J.Am.Chem.Soc.作者将此项研究的重点放在机理研究上。第一步作者运用31PNMR检测了底物2-氨基-4甲基吡啶（1b）和1-十二烯在Ru-1催化下的反应进程（图4）。结果显示仅有催化剂时核磁检测只有一个50.8ppm的尖锐峰（图4a），而在反应结束后获得的是50.2ppm处宽峰和一些低化学位移处的小幅度峰（图4b）。以这两个核磁共振检测作为基准，作者展开对照实验。在仅有催化剂和烯烃的条件下进行反应，检测到的谱图与仅有催化剂一致，说明烯烃不会与催化剂直接反应。但是，将催化剂与氨基吡啶混合却可以得到与图4b类似的谱图（图4d），这说明催化剂与一当量或者多当量氨基吡啶会反应，生成催化剂稳态。图4.机理研究——31PNMR检测。图片来源：J.Am.Chem.Soc.为了确定催化剂稳态的结构（图5），作者在室温下制备了配合物29（由X射线单晶衍射确定），但它的31PNMR光谱显示只有一个38ppm处的单峰。为此，作者将29与磷酸钾反应得到配合物30（图5b），31PNMR光谱显示只有一个51.1ppm处的单峰（图4e）。它是16电子构型，在PEt3配体的反位存在一个空的配位点。并且将它加入反应后生成产物13a，其31PNMR光谱与图4b非常相似（图4f），这表明配合物30是反应的中间体，且它与1b反应后得到的谱图与图4d一致（图4g）。图5.机理研究——制备可能的催化剂稳态。图片来源：J.Am.Chem.Soc.为了研究峰形和化学位移值与温度的关系，作者将配合物30与氨基吡啶1b以1：20混合，并在不同温度下进行反应，得到一系列31PNMR谱图（图6）。随着温度降低，低化学位移处三个三重峰逐渐显现，且在1HNMR谱的低场（14ppm）中观察到宽的质子共振，这表明存在氢键相互作用。这是因为低温条件下三个PEt3交换速率减慢，因此显示出不同的化学环境。同时在形成氢键后吡啶环的氮原子占据空配位点，与Ru配位，得到31a；而在高温条件下该配位键解离，更倾向于产生16电子的31b。结合图4，作者可以确定，在80℃下反应中的主要化合物为配合物30。这也为后续的机理研究打下基础。图6.机理研究——化学位移与温度关系。图片来源：J.Am.Chem.Soc.第二步作者进行了动力学研究，结果显示加氢胺化反应对烯和催化剂Ru-1都是一级的，而对氨基吡啶却是零级的（图7）。这说明烯基和催化剂参与了反应的转化限制步（turnover-limitingstep）。即烯基对Ru-N的分子内迁移插入，而不是另一分子氨基吡啶对烯基的亲核进攻。此外，实验发现加入配体PEt3会降低反应速率。在过量的PEt3存在下，作者通过31PNMR谱确定了反应速率降低的原因是形成18电子构型的配合物34（图7）。图7.机理研究——动力学研究。图片来源：J.Am.Chem.Soc.第三步作者研究从Ru-烷基络合物33到最终产物生成的路径。氘代实验表明，烯基首先对30-d进行插入得到33-d，随后经历β-H消除得到烯胺中间体36-d和Ru-H化合物。烯胺经异构化得到亚胺37-d，后者被经历氢氘交换的络合物Ru-D还原得到最终的加成产物17a-dn（图8）。产物17a-dn的α位氘代证明烯基对Ru-N的迁移插入发生在分子内而不是分子间，因为饱和的18电子构型配合物不利于β-H消除。图8.机理研究。图片来源：J.Am.Chem.Soc.接着，作者进一步研究了加氢胺化反应。在原有的反应条件下，加入1当量的丙酮（图9），除了观察到加氢胺化产物13a外，还有酮38和胺39，这表明该反应经历了亚胺中间体。即通过烯烃迁移插入、β-H消除得到烯胺40，后者互变异构形成亚胺42，之后在丙酮的存在下发生水解得到酮38。值得一提的是，在氢气的氛围下，酮38和底物1b反应也能得到产物13a，收率95%，这表明最后一步的确是对亚胺的还原。图9.机理研究。图片来源：J.Am.Chem.Soc.最后，作者经过DFT计算，确定了整个反应的机理（图10）。首先，氨基吡啶1b与钌催化剂Ru-1配位并去质子化形成络合物30，后者与烯基配位形成络合物32，接着经过渡态TS1发生迁移插入反应得到中间体33，此过程的能垒高达28.7kcal/mol。再历经β-H消除过渡态TS2获得烯胺中间体45。随后与底物1b进行配体交换获得Ru-H化合物46，后者将烯胺异构化得到的亚胺37还原，最终得到了加氢胺化产物。图10.反应机理。图片来源：J.Am.Chem.Soc.总结Hartwig课题组发展了一种钌催化的末端烯烃的加氢胺化反应。该反应不仅原子经济性良好，还大大扩展了烯烃的适用范围。本文最亮眼的地方在于思路清晰、详尽又通俗易懂的机理研究部分。首先，作者通过31PNMR谱确定了催化剂稳态30，再由动力学研究指出分子内迁移插入的步骤，氘代实验也证实β-H消除和Ru-H还原亚胺。最后通过DFT计算，提出完整的反应机理。机理研究的思路完整清晰，既可以为有机合成方法学研究所借鉴，又能供物理有机化学教学与分析之用。尽管本文对反应机理进行了教科书般的研究，但是笔者认为不足却在于没有将用途如此广泛的反应应用到天然产物和药物合成中，略显有些遗憾。此外，该方法的立体选择性也尚待研究。原文（扫描或长按